micemen_ccby_sparks

1 oktober 2021

Parkinsonmuizen met darmontsteking

Een dag uit het leven van patiëntonderzoekers

Deel 1. Het werkbezoek

Vrijdag 17 september 2021 waren we namens de Parkinson Vereniging te gast bij het Utrecht Institute of Pharmaceutical Sciences, Division of Pharmacology aan de Universiteit Utrecht. We waren te gast met een unieke mix van patiëntonderzoekers en vertegenwoordigers van de Patiëntenkamer van de Parkinson Adviesraad (PK-PAR). We wilden namelijk alles weten over het remmen van darmontsteking in parkinsonmuizen. Dit onderzoek kreeg een subsidie van 40.000 euro van de Parkinson Vereniging. We werden getracteerd op een heerlijke lunch, een aantal lezingen en een rondleiding door het lab.

Ho, niet zo snel .. Patiëntonderzoekers en vertegenwoordigers van de PK-PAR? Wat zijn dat?

Haha, ja goede vraag. Heel in het kort: Vertegenwoordigers van de PK-PAR adviseren o.a. over welk onderzoek gesubsidieerd zou moeten worden en patiëntonderzoekers vertegenwoordigen het patiëntperspectief binnen het parkinsononderzoeksproject zelf: meedenken dus over de opzet, organisatie en uitvoering van het onderzoek en de vertaalslag van muis naar mens! Wij – Leny Rietdijk, Joost van den Brakel en ikzelf – zullen als patiëntonderzoeker gedurende het hele onderzoek betrokken zijn. Monique Bosman en Theo Zuidema – die erbij waren namens de PK-PAR – zullen we gedurende het project informeren, o.a. via dit blog.

OK, vertel verder 

Heel graag. We werden welkom geheten door professor dr. Aletta Kraneveld over wie ik eerder blogde. We ontmoetten drie jonge parkinsononderzoekers uit haar groep: Anastasia Markidi, Joshua Elford en assistant professor Paula Perez Pardo. Joshua gaat als promovendus werken aan het gehonoreerde project en Paula begeleidt hem hierbij. Paula liet eerder – als onderdeel van haar promotieonderzoek – zien dat in de darmen van parkinsonpatiënten relatief veel zogeheten pro-inflammatoire bacteriën leven.

Wat zijn dat, pro-inflammatoire bacteriën?

Dat zijn bacteriën die een reactie uitlokken van ons immuunsysteem. Deze ontstekingsbevorderende bacteriën hebben zogeheten lipopolysacchariden (LPS) op hun celwand. Onze immuuncellen bezitten een eiwit op hun celmembraan dat specifiek aan LPS kan binden als een sleutel op een slot. Dit eiwit heet Toll-like receptor 4 (TLR4). Als LPS aan TLR4 bindt, krijgt de immuuncel het signaal om stoffen uit te scheiden die een ontsteking veroorzaken. De bedoeling van die ontsteking is om de bacteriën op te ruimen, maar zoals je weet is teveel van het goede vaak niet goed meer. Als er te veel immuuncellen aan het werk gaan, dan veroorzaakt dat een lokale ontsteking in de darm.

Wat heeft dat dan met Parkinson te maken?  

De hypothese is dat een lokale ontsteking in de darm kan leiden tot een lekkende darm. Dan beschermt de darmwand je dus niet meer tegen gifstoffen. Die kunnen zo in de bloedbaan komen. Deze blootstelling kan op haar beurt leiden tot een verstoorde bloed-hersenbarrière en in de hersenen zelf kunnen vervolgens ook chronische neuro-inflammatoire processen optreden die leiden tot neurodegeneratie – het verlies van dopamine neuronen – en .. Parkinson. Als je het leuk vindt, kun je daar hier meer over lezen.

Neuro-inflammatoire processen .. Ik heb het door denk ik: dat is ontsteking in je hersencellen? Waarom zeg je dat dan niet gewoon?   

Neuroinflammatie klinkt een stuk mooier, vind je ook niet?

Haha, ja, dat klopt wel. Maar hoe zit het nou met die muis met darmontsteking? 

Samenvattend is het de hypothese van Joshua en Paula dat de activatie van TLR4 in mensen met parkinson uit de hand loopt.  Daarom willen ze een geneesmiddel onderzoeken die de activering van TLR4 remt in een muismodel voor de ziekte van Parkinson. De onderzoekers verwachten dat het gebruik van dit geneesmiddel de progressie van neurodegeneratie bij de muizen zal vertragen. Als de TLR4-remmer in staat is effect te laten zien in dit Parkinson-model, opent dit mogelijkheden om deze verbinding te onderzoeken voor de ontwikkeling van een geneesmiddel voor mensen.

OK, maar hoe kun je aantonen dat dit in een muis werkt dan? 

Ze gaan 6 dingen meten: De motoriek (door de muizen op een soort loopband te laten rennen), het ruimtelijk geheugen (cognitie), ze gaan 3D-opnames maken van de hersenen, ze gaan kijken hoe het met de dopaminerge neuronen en de microglia – cellen die neuronen gezonden houden –  gesteld is, ze bekijken hoe het in de darm is (is er sprake van een lekkende darm bijvoorbeeld) en naar de mate van activering van ons immuunsysteem. Ethisch gezien moet je zoveel mogelijk data zien te halen uit de muisexperimenten. Je offert de muizen tenslotte.

Ja, dat is absoluut een ethisch dilemma …
Hoe kunnen de onderzoekers bepalen of die TLR4-remmer werkt? Wat is daarvoor nodig? 

Eigenlijk door het te vergelijken met een muis die geen parkinson heeft. Van de muizen die parkinson krijgen door het toedienen van het pesticide rotenon, krijgt een deel de TLR4-inhibitor toegediend – en dat dan weer in verschillende doseringen. Een ander deel krijgt die TLR4-remmer niet toegediend. Dan is er een groep gezonde muizen die alleen de TLR4-remmer krijgt en dan nog een groep gezonde en onbehandelde muizen. Door de resultaten met elkaar te vergelijken kun je conclusies trekken over het effect van de TLR4-remmer.

En als het werkt, wat is dan de volgende stap van muis naar mens?
De volgende stap is het uitvoeren van dit experiment op een celkweek van menselijke cellen. Als je hier meer over wilt weten, kun je ook de experimenten van Anastasia bestuderen. Zij gaat daar in haar onderzoek mee werken.

Anastasia? 

Ja, we kwamen naar Utrecht vanwege onze rol in het TLR4-project. Maar dat is niet het enige parkinsononderzoek dat in Utrecht gedaan wordt. Anastasia doet ook fundamenteel onderzoek om de cellulaire processen die een rol spelen bij het ontstaan van parkinson beter te begrijpen. Als je daar meer over wilt weten, kun je de accordeon openklappen. Dan leer je ook over het gebruik van pluripotente (nog-alle-kanten-op-kunnende) stamcellen in parkinsononderzoek.

Wil je weten welk parkinsononderzoek Anastasia Markidi uitvoert, klik dan hier

Anastasia Markidi onderzoekt als PhD de rol van het enterische zenuwstelsel – het zenuwstelsel in ons spijsverteringsstelsel – in de ziekte van Parkinson.

Hebben we een zenuwstelsel in ons spijsverteringsstelsel? 

Jazeker. In de wand van ons maagdarmkanaal bevinden zich allerhande neuronen, omgeven door zogeheten enterische gliacellen. Glia komt uit het Grieks en betekent lijm. Gliacellen zijn de cellen die onze neuronen verzorgen. Anastasia kijkt naar hoe het immunometabolisme van deze gliacellen verandert bij de ziekte van Parkinson.

Immunometabolisme? 

Yup. Immunometabolisme verbindt twee historisch verschillende disciplines: immunologie en metabolisme:

  • Immunologie gaat over onze afweermechanismen tegen lichaamsvreemde organismen en/of stoffen;
  • Metabolisme gaat over onze energiehuishouding. Over het omzetten van voedsel in de benodigde energie om de processen in je cellen draaiende te houden, het omzetten van voedsel in bouwblokken voor benodigde eiwitten, vetten, koolhydraten, DNA, etc. en over het weer verwijderen van de afvalstoffen die na verbranding en omzetting overblijven.

Ok, maar wat is dan immunometabolisme? 

Immunometabolisme (Robb, 2019) kijkt naar veranderingen in het metabolisme van bijvoorbeeld neuronen of als gevolg van veranderingen in onze immuunrespons. Als er naar verhouding veel pro-inflammatoire bacterieen in je maagdarmkanaal wonen, dan activeert dat onze immuuncellen. Die zijn dan als het ware ‘overactief’. Onderstaande illustratie toont hoe gliacellen veranderen door dit soort laaggradige ontstekingsprocessen (immunologie). Ze krijgen er een andere energiehuishouding van (metabolisme). Ze breken meer glycogeen af naar glucose en er komt dus meer energie vrij. Dat noemen onderzoekers een ‘metabolic switch’ (metabolische schakelaar).

Kun je die dan aan en uit zetten, die schakelaar? 

Niet bewust, maar er zijn triggers die maken dat de schakelaar wordt omgezet. Glycogeen is een gemakkelijk te mobiliseren opslagvorm van glucose. Het is een zeer groot, vertakt polymeer van allemaal glucosemoleculen aan elkaar dat kan worden afgebroken om glucosemoleculen op te leveren wanneer energie nodig is. Op het moment dat de energie zo laag is dat die omzetting nodig is, treedt dit proces automatisch op. En als er weer genoeg energie is, dan wordt er juist glucose in glycogeen omgezet. Maar bij gliacellen in een omgeving van laaggradige ontsteking zou het wel eens zou kunnen zijn dat die schakelaar altijd ‘aan’ staan.

Je schrijft ‘zou het wel eens zo kunnen zijn’, dus dat is niet zeker? 

Dat klopt. Anastasia gaat deze hypothese onderzoeken door in een petrischaaltje een enterisch zenuwstelseltje na te maken. Ze gaat zogeheten pluripotente (nog-alle-kanten-op-kunnende) stamcellen gebruiken van gezonde mensen en van mensen met parkinson. En die differentiëren ze dan naar enterische neuronen en enterische gliacellen: een gezonde mix en een parkinsonmix. Daarna voert ze dat enterische zenuwstelseltje producten van bacteriën en ook een oplossing van de ontlasting van mensen met Parkinson. Anastasia is benieuwd wat er dan gebeurt. Gaan de neuronen dood door blootstelling aan de producten van pro-inflammatoire bacteriën? Gaat er alfa-synucleine – een eiwit dat bij een subgroep van mensen met parkinson samenklontert – klonteren in de neuronen? Of gaat de metabolische schakelaar om?

Zoals het wetenschappelijk onderzoek betaamt, lopen de vragen lopen nog op de antwoorden vooruit. Het mooie is: Elk antwoord helpt om de cellulaire processen die een rol spelen bij het ontstaan van parkinson beter te begrijpen.

En wat voor input gaven jullie zelf? 

Goede vraag. De samenwerking moet tenslotte voor beide partijen iets opleveren. We gaven een presentatie over de werkgroep patiënt onderzoekers. Via een datavisualisatie maakten we zichtbaar in hoeveel onderzoeken we participeren en om welke onderwerpen het gaat. Verder stelden we vragen over de inhoud, relevantie, doorwerking en efficiëntie van het onderzoek. Dat deden we tijdens de bijeenkomst en ook daarna, voor de mensen die hun input tijdens de vergadering niet hadden kunnen geven.
Ben je benieuwd naar het type vragen? Dan kun je de accordeon openen. De antwoorden volgen in een volgende blog, dus nog even geduld : )

Wil je weten wat voor type vragen we stellen, klik dan hier

Validiteit: meten we de goede dingen en meten we de dingen goed? 

  • Wat is de primaire uitkomstmaat of eindpunt? Met andere woorden, in welke mate van verschil tussen de resultaten van de interventie versus de controlegroep wordt geconcludeerd dat het middel als een geschikte interventie wordt beschouwd?
  • In de presentaties wordt opgehoopt alfa-synucleine als pathologisch beschouwd. Er is ook een ander geluid. Bij het ophopen van alfa-synucleine verdwijnt het ‘oplosbare’ en functionele eiwit. Dat eiwit heeft een functie dat het dan niet meer uit kan oefenen. En dat is dan pathologisch. Zouden we in dit muismodel ook oplosbaar alfa-synculeine kunnen meten om dit te toetsen? Om de vraag over het meten van vrij stromend alfa-synucleïne (het functionele eiwit) te illustreren, verwijzen we naar http://regaintherapeutics.com/index.html. Deze startup is gebaseerd op “het heroverwegen van de mechanismen die leiden tot neurodegeneratie en het volledig herontwerpen van de therapeutische benaderingen om de verloren eiwitfunctie te vervangen en terug te krijgen in plaats van zich alleen te concentreren op eiwitaggregatie”.

Relevantie
Er zijn verschillende klinische onderzoeken gericht op het verminderen van ontstekingsprocessen bij parkinson, bijvoorbeeld met drug die het zogeheten NLRP3-inflammasoom remmen. Hoe zou TLR4-remming dergelijke onderzoeken kunnen aanvullen?

Toepasbaarheid en doorwerking: Van muis naar mens

  • Als de activatie van immuuncellen geremd wordt, lopen de muizen dan geen kans ziek te worden door andere ziekteverwekkers? En hoe zit dat dan straks in mensen?
  • Er lopen veel onderzoeken naar ontstekingen. Hoe moeten we de waarde van dit deelonderzoek voor mensen met de ziekte van Parkinson begrijpen? Is de kans groot dat als het muizenonderzoek een positief antwoord geeft over de TLR4-remmer, dit in de toekomst ook voor mensen met Parkinson het geval zal zijn? Zodat er een vertaling van muis naar mens gemaakt kan worden? In veel studies is deze vertaling niet mogelijk. Kunnen we hiervoor redenen aanwijzen en wat kunnen we ervan leren?
  • Zouden de vele onderzoekslijnen in de immunologie kunnen leiden tot een classificatie van pathologische subtypes van het immuunsysteem bij de ziekte van parkinson? Is dat aannemelijk?

Kruisbestuiven en het versnellen van innovatie 

  • (Hoe) werken immuunsysteemonderzoekers samen? Zijn er samenwerkingsverbanden van onderzoeksgroepen in de wereld? Zo niet, zou het niet vruchtbaarder zijn als deze verbindingen werden gevormd?
  • Wanneer wordt de naam van het medicijn – de TLR4-remmer – onthuld? In welk stadium van het onderzoek? En waarom is dat niet al gebeurd? Voor patiënten zelf lijkt het belangrijk dat zoveel mogelijk ogen gericht zijn op interessante leads?
  • Zijn jullie al lid van de Dutch Parkinson’s Scientists?

Feitelijk zijn dit vragen die geheel passen bij het open science programma van de Universiteit Utrecht. Ook bij de werkgroep van patiëntonderzoekers vinden we werken volgens de waarden van open science belangrijk. We denken namelijk dat we hierdoor sneller ons gezamenlijke hogere doel kunnen bereiken: parkinson de wereld uit.

‘Open Science’ stands for the transition to a new, more open and participatory way of conducting, publishing and evaluating scholarly research. Central to this concept is the goal of increasing cooperation and transparency in all research stages. This is achieved, among other ways, by sharing research data, publications, tools and results as early and open as possible. Open Science leads to more robust scientific results, to more efficient research and (faster) access to scientific results for everyone. This results in turn in greater societal and economic impact |  National Platform Open Science

Deel 2. De nabeschouwingen

De tijd ging snel voorbij. Er was geen tijd meer om te evalueren en de wederzijdse verwachtingen voor het vervolg af te tikken. Maar dat maakt de tijd helemaal niet uit. Die is geduldig.

Na het werkbezoek deden we dus alsnog een rondje bij de patiëntonderzoekers en leden van de PK-PAR om te vragen naar tips en tops. Toen bleek dat we niet alleen de kloof moeten dichten tussen muis en mens, maar ook nog tussen mensen onderling. We kennen elkaar nog niet zo goed en het bleek dat het voor sommigen van ons helaas lastig was geweest de presentaties te volgen. Dat kwam door een combinatie van Parkinson, de techniek, de opzet, de achtergrondkennis en de stoffigheid van het luisteren naar (biomedisch) Engels. Een tip van een van de deelnemers was: “Als je moet communiceren in een taal die niet je moedertaal is, in een ruimte met een slechte akoestiek, dan moet je elkaar in ieder geval kunnen zien”.

De inhoud doet ertoe, de vorm doet ertoe en de context doet ertoe. En vooral ook de afstemming tussen de drie. Mooi leerpunt!

Verder beantwoordden de parkinsononderzoekers en de patiëntonderzoekers onafhankelijk van elkaar een aantal vragen over de verwachtingen voor het vervolg. Door vooraf verwachtingen uit te spreken, vergroot je de kans dat de samenwerking loont. Dat je de kloof tussen de twee werelden ook echt weet te overbruggen op een manier die waarde toevoegt voor beide partijen. In een volgende bijeenkomst – die nog gepland moet worden – zullen we de verwachtingen naast elkaar leggen en de vragen die we hebben bespreken.

Het is nu al een leerzame reis, van muis, naar parkinsonderzoeker, naar medeParky en weer terug. Ik verheug me op het vervolg!

Door Marina, Monique, Leny, Joost en Theo

Showing 8 comments
  • lisette Roobol
    Beantwoorden

    wat kan je het allemaal toch prachtig mooi en helder beschrijven Marina.

  • Jan Lantink
    Beantwoorden

    Heldere en mooie blog weer! En de reis is nooit af of klaar ……

  • marina@verbeeldingskr8.nl
    Beantwoorden

    @Lisette en @Jan

    Dank! Leuk om te horen.

  • Marjan
    Beantwoorden

    Leuk om via deze weg nog op de hoogte te blijven. Patiëntparticipatie wordt steeds professioneler en dat is goed om te lezen, toch jammer dat ik het te druk heb anders kwam ik terug! Complimenten Marina voor de heldere uitleg van het onderzoek!

    • marina@verbeeldingskr8.nl
      Beantwoorden

      Dank je wel, Marjan! En ik heb je er graag (weer) bij : )

  • Maria
    Beantwoorden

    Heel helder, Marina, en ook heel interessant!

Leave a Comment

Deze website gebruikt Akismet om spam te verminderen. Bekijk hoe je reactie-gegevens worden verwerkt.