25 juni 2019

De Neuro D-generatie en de kunst van het uitzoomen

While some fight ALS, others Parkinson’s and others Multiple Sclerosis, the reality is our fights are all linked. Researchers believe that if we can discover a cure to one of these neurodegenerative diseases, we can help find cures for all. Few, however, know that our fights are linked. It’s time to change that – I Am ALS

Afgelopen week bundelden patiëntenvoorvechters Justine FedakBenjamin Stecher en Brian Wallach hun krachten in wat ik de “Neuro D-generatie” zou willen noemen: een door patiënten geleide beweging die kunstmatige muren tussen neurodegeneratieve ziekten wil afbreken om zo de kans op wetenschappelijke doorbraken te vergroten en een ‘genezing voor iedereen’ te vinden.

Intermezzo: MS, ALS en Parkinson

MS

Bij MS verliezen motorneuronen hun beschermende, isolerende schil van myeline. Dit proces wordt demyelinisatie genoemd. Het verlies van myeline hindert neuronen om elektrische impulsen van en naar de hersenen over te brengen. Je kunt dit effect vergelijken met een elektrische draad zonder isolatie: de signaaloverdracht raakt verstoord en er treedt kortsluiting op. Op de plekken waar myeline verdwijnt, verschijnt verhard littekenweefsel. MS staat voor Multiple Sclerosis, wat ‘veel littekens’ betekent.

ALS

Bij ALS, Amyotrofische Laterale Sclerose, worden motorneuronen steeds zwakker. A (geen) myo (spier) trofisch (voeding) betekent: geen voeding voor spieren. Spieren ontvangen niet voldoende zenuwimpulsen. Spieren die niet aangestuurd worden, nemen in massa af en verdwijnen uiteindelijk helemaal. De term ‘Lateraal’ in ALS staat voor het gebied in het ruggenmerg waar de verzwakkende zenuwcellen zich bevinden. Als de zenuwcellen in dit gebied afsterven, leidt dit tot verhard littekenweefsel: Sclerose.

Parkinson

Bij Parkinson zijn het niet de motorneuronen zelf die zijn aangetast, maar de aansturing ervan. De neuronen in de substantia nigra, die de neurotransmitter dopamine produceren, sterven af. Een neurotransmitter is een signaalstof die zenuwimpulsen overdraagt tussen neuronen. Doordat er minder dopamine is, vermindert de hoeveelheid dopamine in een gebied van de hersenen dat het striatum heet en dat leidt via een door Khan Academy uitstekend gevisualiseerde omweg tot een verminderd vermogen om onze motorneuronen te controleren.

Parallelle universa verbinden 

In de wetenschappelijke literatuur worden neurodegeneratieve ziekten zoals ALS, Alzheimer, Frontotemporale dementie, Huntington, MS en Parkinson al volop in samenhang beschreven. Het besef dat deze ziekten zichtbaar en onzichtbaar verbonden zijn, is alom aanwezig.

Chronische ontsteking is vermoedelijk een van de factoren die bijdraagt aan alle neurodegeneratieve aandoeningen. Het gaat daarbij niet alleen om neuroinflammatie (bijvoorbeeld Brambilla, 2019, Voet, 2019). Chronische darmontsteking (bijvoorbeeld Serra, 2019) – mogelijk voorafgaand aan neuroinflammatie – lijkt ook betrokken.

De grenzen tussen verschillende neurodegeneratieve ziekten zijn in ieder geval niet zo strikt als onze taal suggereert. In de literatuur zien we bijvoorbeeld vergelijkbare ziektemechanismen en -verschijnselen zoals:

Interactie tussen ons DNA en omgevingstriggers verandert ons genetisch materiaal. Dit is het gebied van de epigenetica. Zo kan er bijvoorbeeld een chemische groep zoals een methylgroep (CH3) worden vastgeplakt aan onze genetische code, ons DNA, waardoor de functie van onze genen verandert en de genexpressie wordt beïnvloed. Genexpressie is het proces waarbij informatie in een gen ‘tot expressie komt’ doordat het gen afgelezen wordt, in RNA wordt overgeschreven en vertaald wordt naar het maken van een eiwit. (bijvoorbeeld Kumar Singh, 2016).

Alle neurodegeneratieve ziekten laten – in of tussen de afstervende neuronen – opstapelingen van eiwitten zien (zie bijvoorbeeld George, 2017, David, 2014, Ramesh, 2017).

Astrocyten (ook wel astroglia genoemd) zijn niet-neuronale cellen die zorgen voor het onderhoud van onze neuronen. Bij verschillende neurodegeneratieve ziekten veranderen ze van verzorgers naar boosdoeners (bijvoorbeeld Bennet, 2019, Liddelow, 2017a en 2017b).

Bij Parkinson sterven de dopaminerge neuronen in de substantia nigra af, maar andere delen van de hersenen kunnen ook worden aangetast. Zo sterven zowel bij Parkinson als bij ALS ook seretonerge neuronen af. Dat zijn neuronen die de neurotransmitter serotonine produceren en zich in de zogeheten raphe nuclei bevinden. (Vermeiren, 2018).

Onderzoek naar neurodegeneratie vermeldt veranderingen in de functie van onze mitochondriën (bijv. Cowan, 2018). Mitochondriën staan bekend als de energiecentrales van onze cellen, maar ze hebben ook andere belangrijke functies in de signaaloverdragende cascades in onze neuronen.

De kunst van het in- en uitzoomen

Ik vind de inspanningen van IAmALs om parallelle onderzoeksuniversa ook vanuit een patiëntperspectief te verbinden inspirerend. Op dit moment werken patiëntenverenigingen nog min of meer in silo’s, waarbij de Hersenstichting in Nederland een welkome uitzondering is. De kunst van het uitzoomen naar gedeelde onderzoeksagenda’s zou wel eens essentieel kunnen zijn in een grote uitdaging van onze tijd: het begrijpen en genezen van neurodegeneratieve ziekten.

Op dit moment wijzen we iemand nog tamelijk grofmazig toe aan een specifieke neurodegeneratieve ziekte. En binnen die grofmazige indeling voelt bijna geen enkele patiënt zich 100% gezien. Het zijn uiteindelijk de individuele verschillen (tussen maar ook binnen ziektes) die bepalen hoe een ziekte zich manifesteert en dus ook hoe we deze – op maat – zouden moeten behandelen en genezen. Dit besef lijkt juist te roepen om een tegengestelde beweging dan die van IAmALS: meer inzoomen! Maar dat is alleen waar als je weet waar je op moet inzoomen en juist dat weten we nog niet precies.

Het klinkt misschien tegenstrijdig, maar dat is het niet: Uitzoomen maakt inzoomen mogelijk.

Het goede nieuws is: Het grote uitzoomen is in volle gang! Momenteel worden er grote onderzoeken uitgevoerd om zoveel mogelijk gegevens van de patiënt te verzamelen. In de ‘Parkinson op Maat Studie‘ worden bijvoorbeeld 23 uur per dag gegevens van patiënten verzameld. Als dergelijke datasets beschikbaar worden gesteld als FAIR open data, dan kunnen datasets van verschillende ziekten straks met elkaar ‘praten’. Met het koppelen van datasets kunnen we ‘parallelle onderzoeksuniversa’ vanuit allerlei hoeken bevragen en verbinden. En dan ….. komt de kunst van het inzoomen meer dan van pas.

When in doubt, zoom out | Reggie Watts

Sparks

Bronnen

Bennett, J. P., Keeney, P. M., & Brohawn, D. G. (2019). RNA Sequencing Reveals Small and Variable Contributions of Infectious Agents to Transcriptomes of Postmortem Nervous Tissues From Amyotrophic Lateral Sclerosis, Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease Subjects, and Increased Expression of Genes From Disease-Activated Microglia. Frontiers in Neuroscience13. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00235 (Open Access)

Brambilla, R. (2019). Neuroinflammation, the thread connecting neurological disease. Acta Neuropathologica137(5), 689–691. https://doi.org/10.1007/s00401-019-02009-9 (Open Access)

Cowan, K., Anichtchik, O., Luo, S. (2018). Mitochondrial integrity in neurodegeneration. CNS Neuroscience and Therapeutics, Jul;25(7):825-836. https://doi.org/10.1111/cns.13105(Open Access)

David, M. A., & Tayebi, M. (2014b). Detection of Protein Aggregates in Brain and Cerebrospinal Fluid Derived from Multiple Sclerosis Patients. Frontiers in Neurology5. https://doi.org/10.3389/fneur.2014.00251 (Open Access)

George, S., & Brundin, P. (2017). Solving the conundrum of insoluble protein aggregates. The Lancet Neurology16(4), 258–259. https://doi.org/10.1016/s1474-4422(17)30045-5 (Closed Access)

Kumar Singh, R., Satapathy, S., Singh, A., & Bhuyan, K. (2016). Implication of Epigenetic Modifications in Neurodegenerative Disorders: Traces and Imprints. Journal of Clinical & Cellular Immunology7(5). https://doi.org/10.4172/2155-9899.1000461 (Open Access)

Liddelow, S. A., & Barres, B. A. (2017a). Reactive Astrocytes: Production, Function, and Therapeutic Potential. Immunity46(6), 957–967. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2017.06.006 (Open Access)

Liddelow, S. A., Guttenplan, K. A., Clarke, L. E., Bennett, F. C., Bohlen, C. J., Schirmer, L., Barres, B. A. (2017b). Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature541(7638), 481–487. https://doi.org/10.1038/nature21029 (Closed Access)

Ramesh, N., & Pandey, U. B. (2017). Autophagy Dysregulation in ALS: When Protein Aggregates Get Out of Hand. Frontiers in Molecular Neuroscience10. https://doi.org/10.3389/fnmol.2017.00263 (Open Access)

Serra, D., Almeida, L. M., & Dinis, T. C. P. (2019). The Impact of Chronic Intestinal Inflammation on Brain Disorders: the Microbiota-Gut-Brain Axis. Molecular Neurobiology. https://doi.org/10.1007/s12035-019-1572-8 (Closed Access)

Vermeiren, Y., Janssens, J., Van Dam, D., & De Deyn, P. P. (2018). Serotonergic Dysfunction in Amyotrophic Lateral Sclerosis and Parkinson’s Disease: Similar Mechanisms, Dissimilar Outcomes. Frontiers in Neuroscience12. https://doi.org/10.3389/fnins.2018.00185 (Open Access)

Voet, S., Srinivasan, S., Lamkanfi, M., & Van Loo, G. (2019). Inflammasomes in neuroinflammatory and neurodegenerative diseases. EMBO Molecular Medicine11(6). https://doi.org/10.15252/emmm.201810248 (Open Access)

Leave a Comment

Deze website gebruikt Akismet om spam te verminderen. Bekijk hoe je reactie-gegevens worden verwerkt.