pesticides2pd_cc_by_sparks

De ziekte van Parkinson als ‘man-made disease’

Deze blogpost is de tweede uit een serie blogposts over de relatie tussen de ziekte van Parkinson en de blootstelling aan pesticiden. Met deze blogposts wil ik opkomen voor de belangen van mensen die in de toekomst een neurodegeneratieve ziekte zoals Parkinson gaan krijgen omdat zij gevoelig zijn voor nadelige effecten van bepaalde pesticiden. In deel I vertel ik over mijn eigen blootstelling aan pesticiden en leid ik het onderwerp in. In deel II verken ik de neurotoxiciteit van de twee meest gebruikte pesticiden in Nederland en probeer ik zinvolle vervolgvragen te formuleren. 

8 december 2019

Deel II: De stapels literatuur

Everyone is not equal, and safety standards need to be updated in order to protect those who are more susceptible and may not even know it | Scott Ryan

Het is 19 september 2019. In een uitzending van Zembla zien we schrijnende gevallen van de ziekte van Parkinson bij boeren die jarenlang gewasbeschermingsmiddelen – waaronder het fungicide mancozeb (MZ) – gebruikten en gebruiken. Ook aanwonenden melden zich.

De uitzending wakkert bij velen – waaronder bij mijzelf en bij de Parkinson Vereniging – een smeulend vuurtje aan. De Parkinson Vereniging krijgt na de aflevering ruim 60 meldingen binnen van mensen die hun ziekte van Parkinson in verband brengen met blootstelling aan pesticiden. Ook bij mijzelf staan pesticiden op mijn persoonlijke Parkinson bingo kaart.

De media besteedt aandacht aan de uitzending van Zembla, er worden Kamervragen gesteld en er komen antwoorden van de minister van Landbouw Carola Schouten. Antwoorden die zo weinig concreet zijn, dat er vanuit de Parkinson Vereniging een brief terug in de maak is waarvoor ik mijn input lever. Daarnaast buig ik me voor mezelf en voor de Parkinson Vereniging over een stapel literatuur, trek ik conclusies en probeer ik zinvolle vervolgvragen te formuleren.

Een visuele samenvatting

De stapel literatuur is overweldigend. Ik maak me zorgen dat de bevindingen wellicht niet allemaal even leesbaar en interessant zullen zijn voor jullie, lezers van mijn blog.

Daarom besluit ik een visuele samenvatting te maken van de belangrijkste conclusies en formuleer ik vervolgvragen die mij persoonlijk bezighouden. Deze samenvatting vinden jullie hieronder. En daar weer onder kunnen jullie – indien gewenst – de wetenschappelijke onderbouwing terugvinden.

De onderbouwing van de drie conclusies

Om te zien waar de beweringen uit de slideshow hierboven op gebaseerd zijn, kun je onderstaand deel van deze blog doorlezen. Je vindt er de bevindingen nog eens terug, voorzien van een iets uitgebreidere toelichting met bronvermelding.

It seems safe to conclude that occupational exposure to pesticides brings about at least 50% increased risk for contracting a neurodegenerative disease | Gunnarsson, 2019

Word jij dagelijks blootgesteld aan pesticiden? Dan betekent dat nog niet dat jij de ziekte van Parkinson gaat krijgen. Was het maar zo eenvoudig, zou ik bijna zeggen …. Parkinson is een complexe ziekte die zich in de loop van jaren ontwikkelt en de ziekte manifesteert zich door een interactie van genetische en omgevingsfactoren (o.a. Johnson, 2018). Sommige mensen zijn – zonder dat zij dat weten – kwetsbaarder voor blootstelling aan pesticiden dan anderen.

Wel is het boven elke wetenschappelijke twijfel verheven dat het gebruik van pesticiden de kans vergroot dat mensen een neurodegeneratieve ziekte zoals Parkinson krijgen. Uit een review van studies naar beroepsmatige blootstelling aan pesticiden (lees langdurig en in relatief hoge concentraties) blijkt dat die hogere kans minimaal 50% is (Gunnarsson, 2019). Om invoelbaar te maken wat die 50% betekent, moet je je voorstellen dat voor elke twee mensen die Parkinson krijgt er 1 extra bijkomt die geen parkinson had hoeven krijgen als hij of zij niet beroepsmatig was blootgesteld aan bepaalde pesticiden.

Nayaran, e.a. (2017) trekken soortgelijke conclusies en laten zien hoe het daadwerkelijke risico afhangt van de duur, nabijheid en intensiteit van blootstelling en van het gebruikte pesticide/pesticidemengsel. Een saillant detail uit deze studie: zij die persoonlijke beschermingsmiddelen hadden gebruikt, hadden juist een grotere kans om parkinson te krijgen. De auteurs denken dat dit komt omdat zij zich waarschijnlijk in een situatie van hogere blootstelling bevonden (anders doe je geen beschermende kleding aan) en/of omdat de persoonlijke bescherming faalde.

Het probleem met pesticiden is dat het moleculaire doelwit van een pesticide vaak ook aanwezig is in organismen die niet bedoeld zijn om te bestrijden, wat leidt tot het potentieel voor ongewenste effecten (Richardson, 2019). Verder hebben chemicaliën vaak meerdere werkingsmechanismen en werken ze dus op meer manieren dan de pesticide ontwerper bedacht had (Cuhra, 2016)

Bronnen:

Cuhra, M., Bohn, T., Cuhra, P. (2016). Glyphosate: Too much of a good thing? Frontiers in Environmental Science. https://doi.org/10.3389/fenvs.2016.00028 (Open Access)

Johnson, M. E. , Stecher, B. , Labrie, V., Brundin, L., Brundin, P., (2018),  Triggers, Facilitators, and Aggravators: Redefining Parkinson’s Disease Pathogenesis. Trends in Neurosciences, 2 (1), 4-13. https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.09.007 (Open Access)

Gunnarsson, L-G., Bodin, L. (2019). Occupational Exposures and Neurodegenerative Diseases—A Systematic Literature Review and Meta-Analyses. Int. J. Environ. Res. Public Health, 16(3), 337 https://doi.org/10.3390/ijerph16030337 (Open Access)

Narayan, S., Liew, Z., Bronstein J.M., Ritz, B. (2017). Occupational pesticide use and Parkinson’s disease in the Parkinson Environment Gene (PEG) study. Environ Int. 2017 Oct;107 266-273. https://doi.org/10.1016/j.envint.2017.04.010 (Te bekijken via https://europepmc.org/articles/pmc5629094)

Richardson, J. R., Fitsanakis, V., Westerink, R. H. S., & Kanthasamy, A. G. (2019). Neurotoxicity of pesticides. Acta Neuropathologica. 138: 343. https://doi.org/10.1007/s00401-019-02033-9 (Closed Access)

Exposure to pesticides and toxic metals were both associated with an earlier onset of PD, an effect that was greater with higher levels of exposure, both in terms of frequency and proximity | Gamache, 2019

Diverse studies tonen aan dat blootstelling aan pesticiden de leeftijd waarop je parkinson krijgt verlaagt. En dat effect wordt groter naarmate mensen langer en/of in hogere doses zijn blootgesteld:

  • In een studie van Ratner (2014) werden 58 inwoners van Boston met de ziekte van Parkinson bevraagd. 36 van hen waren chronisch blootgesteld geweest aan pesticiden en 22 niet. Omdat het bekend is dat genetische risicofactoren ook de leeftijd waarop parkinson begint kunnen bespoedigen, werden mensen die familieleden met parkinson hadden uitgesloten van deelname. Alleen mensen met zogeheten idiopathische parkinson mochten meedoen. Het woord idiopathisch is afkomstig van de Griekse woorden ἴδιος (idios) – wat ‘zelf’ betekent – en van πάθος (pathos), te vertalen als ‘aandoening’, ‘pijn’ of ‘emotie’. Idiopathisch is dus een moeilijk woord voor ‘zelfziekte’, wat betekent dat je een ziekte hebt ‘zonder bekende oorzaak’.
    De 58 werden geïnterviewd via een gestructureerde vragenlijst. De groep die chronisch aan pesticiden was blootgesteld had gemiddeld met 53 jaar Parkinson gekregen en de niet blootgestelde groep gemiddeld op zijn/haar 60e. De variatie tussen individuen was echter erg groot en de totale bestudeerde groep klein.
  • In 2019 vond een soortgelijke studie plaats onder 290 Canadezen met idiopatische Parkinson. Zij  werden bevraagd op hun beroepsmatige blootstelling aan pesticiden. De 53 chronisch blootgestelden bleken gemiddeld vijf jaar eerder de ziekte van Parkinson te hebben gekregen dan de mensen die niet waren blootgesteld (Gamache, 2019).
Bronnen:

Gamache, P., Haj Salem, I., Roux-Dubois, N., Le Bouthillier, J., Gan-Or, Z., & Dupré, N. (2019). Exposure to Pesticides and Welding Hastens the Age-at-Onset of Parkinson’s Disease. Canadian Journal of Neurological Sciences / Journal Canadien Des Sciences Neurologiques, 46 (6), 711-716. https://doi.org/10.1017/cjn.2019.248 (Closed Access)

Ratner, M.H, Farb, D.H, Ozer, J., Feldman, R.G., Durso, R. (2014).  Younger age at onset of sporadic Parkinson’s disease among subjects occupationally exposed to metals and pesticides. Interdiscip. Toxicol. 7:123-133. https://doi.org/10.2478/intox-2014-0017 (Open Access)

In reviews die kijken naar de relatie tussen blootstelling aan pesticiden en het voorkomen van parkinson, wordt ook verwezen naar middelen die inmiddels zijn verboden in Europa. Dat deze middelen verboden zijn, is goed nieuws. Maar dan nog moeten we er alert op zijn dat de effecten van blootstelling nog naijlen. De bingokaart van mensen die nu Parkinson hebben of aan het krijgen zijn, is in het verleden mogelijk vol geraakt door een van deze verboden middelen. Dat is het frustrerende van de zaak. We lopen steeds achter de feiten aan en als een pesticide eenmaal is toegelaten, ligt de bewijslast bij de blootgestelden.

Om te kijken hoe het staat met de neurotoxiciteit van middelen die nog wel in de handel zijn, ben ik begonnen om voor de Parkinson Vereniging de wetenschappelijke literatuur voor glyfosaat en mancozeb te bekijken. Volgens het CBS waren deze twee pesticiden de koplopers in Nederland in 2016 (recentere data zijn er nog niet). Mancozeb werd gebruikt op 168000 ha landbouwgrond en glyfosaat op 156000 ha. Dat een stof het meest gebruikt is, wil niet zeggen dat het de meest gevaarlijke stof is maar we moeten ergens beginnen.

Voor glyfosaat en mancozeb scande ik de wetenschappelijke literatuur op associaties met (neuro)toxiciteit. Een greep uit deze studies staat hieronder weergegeven:

Glyfosaat

De molecuulstructuur van glyfosaat

Glyfosaat (N-fosfonomethylglycine) is een klein molecuul dat voornamelijk als herbicide – onkruidverdelger – werkt door het enzym 5-enolpyruvylshikimate-3-fosfaatsynthase (EPSPS) te remmen, een belangrijke component van de zogeheten Shikimate-route. De Shikimate-route is een zevenstaps metabolische route die wordt gebruikt door bacteriën, archaea, schimmels, algen, sommige protozoën en planten voor de biosynthese van folaten en aromatische aminozuren zoals fenylalanine, tyrosine en tryptofaan.

Folaat is een algemene benaming voor een groep verbindingen met eenzelfde werking als de foliumzuur (vitamine B11). En aromatische aminozuren zijn belangrijke uitgangsstoffen voor de aanmaak van hormonen en neurotransmitters. Een tekort aan tyrosine veroorzaakt bijvoorbeeld een tekort aan dopamine en noradrenaline.

Remming van de Shikimate-route blokkeert de aanmaak van folaten en aromatische aminozuren in planten, wat resulteert in de dood van ‘het onkruid’. Deze effecten heeft het pesticide vanzelfsprekend niet alleen op ‘het onkruid’ waar het voor bedoeld is. Sterker nog, om ervoor te zorgen dat de plant die wel moet groeien op de akkers geen last heeft van het herbicide, zijn er genetische gemodificeerde zaden gemaakt. Deze glyfosaat resistente zaden (geproduceerd door dezelfde fabrikant als die van glyfosaat zelf) hebben ervoor gezorgd dat glyfosaat een van de meest gebruikte herbiciden op de wereld is.

Glyfosaat heeft een aminozuurachtige structuur en is waarschijnlijk in staat om via zogeheten aminozuurtransporters de bloed-hersenbarrière te slechten.

De herbeoordeling

De Nederlandse regering heeft eind maart 2016 een verbod ingesteld op het professioneel spuiten van glyfosaat op de stoep en met resultaat volgens de data van het CBS, maar het middel is gewoon nog overal te koop voor consumenten en het middel mocht nog wel steeds gebruikt worden in de landbouw. In data van het CBS kun je zien dat de hoeveelheid gebruikt glyfosaat tussen 2012 en 2016 nog toenam.

De Europese commissie liet glyfosaat in december 2017 voor een beperkte periode van 5 jaar toe, en niet voor de gangbare periode van 10 jaar. De stof moet daarom na vijf jaar, dus uiterlijk in december 2022, opnieuw zijn beoordeeld. De herbeoordeling van glyfosaat in de EU start op 15 december 2019 wanneer de aanvrager(s) een aanvraag voor hernieuwde stofgoedkeuring moeten indienen. De herbeoordeling vindt plaats door een de ‘Assessment Group on Glyphosate’ die uit de lidstaten Frankrijk, Hongarije, Nederland en Zweden bestaat.

Oostenrijk wachtte de herbeoordeling niet af en heeft in juni van 2019 als eerste EU-land zelfstandig besloten om glyfosaat te verbieden. Dit besluit is volgens de EU echter in strijd met EU-wetgeving.

Het College voor toelating van gewasbeschermingsmiddelen en biociden (Ctgb) nam in oktober 2019 alvast een  principebesluit over glyfosaat. Zij wil het gebruik van glyfosaat als  zogeheten ‘volveldstoepassing’ beperken en stelt een gebiedsbeperkende maatregel in voor het Maasstroomgebied. De eerste beperking betekent dat glyfosaat niet meer kort voor de oogst gebruikt mag worden voor een versnelde uniforme afrijping van het gewas. Het middel mag van het Ctgb alleen gebruikt worden als herbicide (onkruidbestrijder). De gebiedsbeperkende maatregel is een gevolg van onze drinkwaternorm. In het stroomgebied van de Maas heeft het Ctgb op diverse meetpunten in de nabijheid van drinkwaterinnamepunten concentraties glyfosaat gevonden boven de drinkwaternorm. De norm wordt al bij binnenkomst van de Maas in Nederland overschreden, maar het Nederlands gebruik draagt eveneens bij aan de normoverschrijdingen verderop in het stroomgebied. 

Aanwijzingen voor neurotoxiciteit

The neurochemical effects observed in the present study are an important public health concern. Although we have no data on humans, glyphosate could exert its neurotoxicity, notably on monoamine systems, by inducing DNA damage, neuronal inflammation and oxidative stress mechanisms …..  Our results support the hazard of glyphosate herbicide and show the importance of minimizing its herbicide use | Martinez, 2018

Glyfosaat wordt in verband gebracht met neurotoxiciteit, gedragsverandering, transgenerationele toxicologie en aantasting van het microbioom (darmbewoners) van diverse organismen. Daarnaast zijn er case studies van Parkinsonisme in de mens bekend. Hieronder een greep uit de wetenschappelijke literatuur:

While a large body of work involving pesticide exposure has focused on dopaminergic neurons, greater recognition of the role of other neurotransmitters has become the focus of more recent studies | Negga, 2012

C. Elegans is een wormpje dat genetisch zeer op de mens lijkt. Het wormpje wordt veel gebruikt als modelorganisme voor onderzoek naar ziektemechanismen, waaronder neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.

Blootstelling aan een commerciële formulering van glyfosaat leidde tot de degeneratie van de GABA neuronen van C. Elegans (Negga, 2012). GABA – een afkorting voor gamma-aminoboterzuur – is een zogeheten neurotransmitter. Een neurotransmitter is een signaalstof die zenuwimpulsen overdraagt tussen zenuwcellen. Daarnaast laten de onderzoekers zien dat acute blootstelling aan glyfosaat weliswaar niet leidt tot het afsterven van dopamine neuronen, maar chronische blootstelling wel (24 uur is chronisch voor wormen, zo blijkt : )). De onderzoekers concluderen dat er bij neurotoxiciteitsstudies niet alleen naar dopaminerge neuronen gekeken zou moeten worden maar ook naar andere typen neuronen. Verder denken de auteurs dat C. Elegans een geschikt wormpje is om de neurotoxiciteit van (toekomstige) pesticiden te bestuderen. 

De reden voor de geobserveerde neurodegeneratie in C. Elegans wordt toegeschreven aan een verminderde werking van de mitochondriën en verhoogde oxidatieve stress (Bailey, 2018).

Bronnen:

Negga, R., Stuart, J.A., Machen, M.L., Salva, J., Lizek, A.J., Richardson, S.J. et al (2012). Exposure to glyphosate- and/or Mn/Zn-ethylenebis-dithiocarbamate-containing pesticides leads to degeneration of gamma-aminobutyric acid and dopamine neurons in Caenorhabditis elegans. Neurotox Res 21:281–290. https://doi.org/10.1007/s1264 0-011-9274-7 (Te bekijken via http://europepmc.org/backend/ptpmcrender.fcgi?accid=PMC3288661&blobtype=pdf

Bailey, D.C., Todt, C.E., Burchfield, S.L., Pressley, A.S., Denney, R.D., Snapp, I.B. (2018). Chronic exposure to a glyphosate-containing pesticide leads to mitochondrial dysfunction and increased reactive oxygen species production in Caenorhabditis elegans. Environ Toxicol Pharmacol 57:46–52. https://doi.org/10.1016/j.etap.2017.11.005 (Open Access)

Niet alleen C. Elegans, maar ook de zebravis wordt veel gebruikt als proefdier. De zebravis komt genetisch voor 70 procent met de mens overeen en is makkelijk te kweken.

Glyfosaat blijkt het gedrag van zebravissen te beïnvloeden. Het tast hun geheugen aan en ze worden passiever. De larven van zebravissen verminderen hun ‘verkennend gedrag’ bij concentraties van glyfosaat die op dit moment toegestaan zijn in oppervlaktewater. De larven gaan er dus minder op uit en dat maakt ze mogelijk kwetsbaar als prooi.

De onderzoekers testten niet alleen glyfosaat als enkele stof maar deden ook tests met het herbicide ‘Roundup’. Dit herbicide bevat naast glyfosaat een aantal onbekende hulpstoffen die kunnen leiden tot een zogeheten samengestelde toxiciteit. Zowel glyfosaat als ‘Roundup’ hadden gelijksoortige effecten.

Bron:

Bridi, D., Altenhofen, S., Gonzalez, J.B., Reolon, G.K., Bonan, C.D. (2017). Glyphosate and Roundup((R)) alter morphology and behavior in zebrafish. Toxicology 392:32–39. https://doi.org/10.1016/j.tox.2017.10.007 (Open Access)

Orale blootstelling aan glyfosaat leidt bij ratten op een dosisafhankelijke manier tot veranderingen in hun centrale zenuwstelsel (CNS). Een hogere blootstelling leidt tot lagere niveaus van de neurotransmitters dopamine, noradrenaline en serotonine. De auteurs stellen dat dit bewijst dat glyfosaat door de bloed-hersenbarrière de hersenen binnen kan komen, zich daar ophoopt en vervolgens haar neurotoxische effect uitoefent. 

Bron:

Martínez, M.-A., Ares, I., Rodríguez, J.-L., Martínez, M., Martínez-Larrañaga, M.-R., & Anadón, A. (2018). Neurotransmitter changes in rat brain regions following glyphosate exposure. Environmental Research, 161, 212–219. https://doi.org/10.1016/j.envres.2017.10.051 (Closed Access)

It has been exhaustively demonstrated that the developing brain is more susceptible to the neurotoxic effects of pesticides than the adultbrain | Cattani, 2017

Blootstelling van vrouwtjesratten aan glyfosaat leidde tot een toxische ophoping van calciumionen in de hippocampus van haar nageslacht wat o.a. leidde tot depressief gedrag en celdood (Cattani, 2017). 

Volgens de onderzoekers komt de toxiciteit bij het nageslacht tot stand via een overactivatie van het glutamaat metabolisme. Glutamaat is een van de neurotransmitters in onze hersenen en heeft een stimulerende werking op neuronen. Blootstelling aan glyfosaat leidt tot een overmaat aan glutamaat tussen de glutamaatneuronen in en – als gevolg daarvan – ook tot een overmatige activatie van de NMDA-glutamaat receptor (N-methyl Dextro Aspartic Acid Receptor). Verder tonen de onderzoekers aan dat glyfosaat zelf ook op de NMDA-receptor past wat de overactivatie nog eens versterkt. Bij overactivatie van de NDMA-receptor stroomt er overmatig veel Ca2+ de cellen in. Dat leidt op haar beurt weer tot oxidatieve stress. Ook toonden de onderzoekers aan dat de hoeveelheid glutathion (GSH) – een antioxidant – in de hersenen van ratten verminderde. Verhoogde oxidatieve stress en een verminder vermogen hier wat aan te doen leidt uiteindelijke tot celdood. 

Onderzoek naar glutamerge neurotransmissie in onze basale kernen onthult een complex en onderling verbonden netwerk met heen-en-weer-gepraat tussen glutamerge en dopaminerge systemen. Een tekort aan dopaminerge neuronen kan leiden tot overstimulatie van het glutamerge systeem wat op haar beurt weer tot allerhande parkinsonsymptomen kan leiden (Jenner, 2019)

Bronnen:

Cattani, D., Cesconetto, P.A., Tavares, M.K., Parisotto, E.B., De Oliveira, P.A., Rieg, C.E.H. et al. (2017). Developmental exposure to glyphosate-based herbicide and depressive-like behavior in adult offspring: implication of glutamate excitotoxicity and oxidative stress. Toxicology 387:67–80. https://doi.org/10.1016/j.tox.2017.06.001 (Open Access)

Jenner, P., Caccia, C. (2019). The Role of Glutamate in the Healthy Brain and in the Pathophysiology of Parkinson’s Disease. European Neurological Review. 14(Suppl. 2):2–12. (Te bekijken via https://pdfs.semanticscholar.org/3d84/816ab476ef6243f9f95ab69a27797c58cfc0.pdf)

There is increasing evidence of the association between microbiome dysfunction and CNS-related co-morbidities, such as anxiety, depression, autism spectrum disorders, Alzheimer’s disease and PD | Santos, 2019

Een van de veel voorkomende prodromale symptomen van de ziekte van Parkinson zijn problemen in het maag-darm kanaal. προδρομή (prodrome) betekent ‘vooruit rennen’ in het Grieks. De prodromale symptomen rennen voor de troepen uit en tonen een mogelijke toekomst.

Er wordt zelfs gesuggereerd dat een subtype van de ziekte van Parkinson in de darmen begint (Borghammer, 2019) en diverse studies tonen aan dat mensen met de ziekte van Parkinson een andere samenstelling van darmbacteriën hebben dan hun gezonde medemens (e.g. Boertien, 2019). Deze veranderde samenstelling van het darmmicrobioom leidt bij mensen met de ziekte van Parkinson tot een afname van de biosynthese van aromatische aminozuren zoals fenylalanine, tyrosine en tryptofaan (Pietrucci, 2019). 

Om deze reden vond ik het interessant om stil te staan bij studies die glyfosaat in verband brengen met veranderingen in het darmmicrobioom. Een aantal hits:

  • Glyfosaat verandert de darmflora van bijen en verhoogt de vatbaarheid voor infecties en bijensterfte (Motta, 2018). De onderzoekers toonden aan dat het gen dat voor EPSPS codeert, het enzym dat het doelwit is van glyfosaat, in de meeste onderzochte bijen aanwezig was in twee varianten. Bijen met ‘variant I’ bleken na blootstelling veel gevoeliger te zijn voor ziekteverwekkers.
  • Blootstelling aan glyfosaat en ‘Roundup’ van vrouwtjesratten – in concentraties die nu als ‘veilig’ gelden –  leidt tot een veranderend darmmicrobioom bij haar nageslacht (Mao, 2018). Deze effecten werden niet gevonden bij de moederrat zelf. De onderzoekers wijzen erop dat dit aantoont dat we extra voorzichtig moeten zijn met blootstelling van zwangere vrouwen, kinderen en jongeren.  De effecten van glyfosaat en ‘Roundup’ waren trouwens verschillend. Beiden leidden tot een veranderd darmmicrobioom, maar wel met een andere samenstelling. De auteurs concluderen dan ook dat het niet alleen belangrijk is om de individuele effecten van glyfosaat te begrijpen, maar om ook te kijken naar de impact van gemengde formuleringen.
  • Uit een onderzoek naar de effecten van glyfosaat op verschillende potentiële ziekteverwekkers en nuttige bacteriën die in de maag van pluimvee voorkomen, blijkt dat ziekteverwekkende bacteriën zoals Salmonella en Clostridium resistent zijn tegen glyfosaat (Shehata, 2012). Nuttige bacteriën zoals enterokokken, lactobacillus en bifidobacteriën blijken juist gevoelig voor aantasting door het herbicide. Volgens de onderzoekers kan een vermindering van nuttige bacteriën in het maagdarmkanaal door inname van glyfosaat pluimvee kwetsbaar maken voor infecties. 
  • In een studie naar blootstelling aan glyfosaat in muizen, observeerden de onderzoekers een toename van angstig en depressief gedrag. Tegelijkertijd zagen ze een verandering in de samenstelling van darmbacteriën optreden en de auteurs beschrijven hoe het geobserveerde gedrag mede door de afname van de hoeveelheid bacteroides, firmucutes en lactobacilli op gang kan zijn gebracht (Aitbali, 2018).

Bronnen:

Aitbali, Y., Ba-M’hamed, S., Elhidar, N., Nafis, A., Soraa, N., & Bennis, M. (2018). Glyphosate based- herbicide exposure affects gut microbiota, anxiety and depression-like behaviors in mice. Neurotoxicology and Teratology, 67, 44–49. https://doi.org/10.1016/j.ntt.2018.04.002 (Closed Access)

Boertien, J.M., Pereira, P.A., Velma. A., Scheperjans, F. (2019). Increasing Comparability and Utility of Gut Microbiome Studies in Parkinson’s Disease: A Systematic Review. Journal of Parkinson’s Disease, vol. 9, no. s2, pp. S297-S312, 2019. https://doi.org/10.3233/JPD-191711 (Open Acccess)

Borghammer, P., Van den Berg, N. (2019). Brain-First versus Gut-First. Parkinson’s Disease: A Hypothesis. Journal of Parkinson’s Disease. vol. 9, no. s2, pp. S281-S295, 2019. https://doi.org/10.3233/JPD-191721 (Open Access)

Mao, Q., Manservisi, F., Panzacchi, S., Mandrioli, D., Menghetti, I., Vornoli, A., … Hu, J. (2018). The Ramazzini Institute 13-week pilot study on glyphosate and Roundup administered at human-equivalent dose to Sprague Dawley rats: effects on the microbiome. Environmental health : a global access science source, 17(1), 50. https://doi.org/10.1186/s12940-018-0394-x (Open Access)

Motta, E., Rayman, K., Moran, N.A. (2018). Glyphosate perturbs the gut microbiota of honey bees. PNAS.15 (41) 10305-10310. https://doi.org/10.1073/pnas.1803880115 (Open Access)

Piettruci,D., e.a. (2019). Dysbiosis of gut microbiota in a selected population of Parkinson’s patients. Parkinsonism & Related Disorders, Volume 65, 124 – 130. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2019.06.003 (Closed Access)

Santos, S. F., de Oliveira, H. L., Yamada, E. S., Neves, B. C., & Pereira, A., Jr (2019). The Gut and Parkinson’s Disease-A Bidirectional Pathway. Frontiers in neurology, 10, 574. https://doi.org/10.3389/fneur.2019.00574 (Open Access)

Shesheta, A.A., Schrödl, W., Aldin, A.A., Hafez, H.M., Krüger, M.(2012). The effect of glyphosate on potential pathogens and beneficial members of poultry microbiota in vitro. Curr Microbiol 66: 350-358. https://doi.org/10.1007/s00284-012-0277-2. Te bekijken via http://www.nvlv.nl/downloads/2012-Krueger,%20M-glyphosate%20effects.pdf

Generational toxicology needs to be incorporated into the risk assessment of glyphosate and all other potential toxicants. The ability of glyphosate and other environmental toxicants to impact our future generations needs to be considered, and is potentially as important as the direct exposure toxicology done today for risk assessment | Kubsad, 2019

Voorouderlijke blootstellingen kunnen het begin van ziekte in volgende generaties bevorderen. In een studie in ratten is aangetoond dat glyfosaat een dergelijke transgenerationeel effect tentoon stelt. De klein- en achterkleinkinderen (die zelf nooit waren blootgesteld) vertoonden opvallende effecten zoals obesitas, diverse soorten kanker en vroeggeboortes.  

Bron:

Kubsad, D. et al. Assessment of Glyphosate Induced Epigenetic Transgenerational Inheritance of Pathologies and Sperm Epimutations: Generational Toxicology. Scientific Reports, volume 9, Article number: 6372 (2019). https://doi.org/10.1038/s41598-019-42860-0 (Open Access)

In de wetenschappelijke literatuur wordt melding gemaakt van een aantal case studies waarin blootstelling aan glyfosaat gelinkt wordt aan parkinson(isme):

  • Parkinsonisme
    Barbosa (2001) meldt het geval van een 54-jarige man die zichzelf per ongeluk met glyfosaat besproeit en die een maand later parkinsonisme heeft ontwikkeld. Een jaar later vertoont deze patiënt een langzaam rustende tremor in de linkerhand en arm, vergezeld van een beperking van zijn korte termijn geheugen.
  • Parkinsonisme
    Wang (2011) rapporteert een geval van parkinsonisme na chronische blootstelling aan glyfosaat in een eerder gezonde 44-jaar oude vrouw die 3 jaar in een chemische fabriek werkte op de afdeling waar glyfosaat werd geproduceerd. Ze vertoonde rigiditeit, traagheid en rusttremor in de ledematen, zonder aantasting van het kortetermijngeheugen.
  • Reversibel parkinsonisme
    Zheng (2018) beschrijft een case study van reversibel Parkinsonisme na de acute blootstelling aan glyfosaat. Een voorheen gezonde 58-jarige vrouw komt met hoofdpijn naar het ziekenhuis en ontwikkelt in de komende dagen traagheid, trillen en moeite met lopen. Vijftien dagen later heeft ze een maskergezicht, bradykinesie, het tandradfenomeen, een duidelijk gebogen houding,  verminderde armzwaai en een russtremor in alle ledematen. Ze had een week lang meer dan 3 uur per dag glyfosaat gesproeid zonder beschermende uitrusting te gebruiken. Nadat ze werd behandeld met ATP, pralidoxime jodide en scopolamine hydrobromide verdwenen haar hoofdpijn en parkinsonisme.
  • Parkinsonisme
    Een man die zelfmoord wilde plegen door 200 ml glyfosaat te drinken, op de leeftijd van 34, ontwikkelt vier jaar later parkinsonisme (Eriguchi, 2019). Hij slikte het glyfosaat in en na 10 minuten braakte hij het weer uit. Zijn maag werd leeggepompt in het ziekenhuis en hij kreeg geactiveerde koolfstof toegediend. Vier jaar later heeft hij rechtszijdige parkinsonsymptomen ontwikkeld die goed reageerden op de toediening van levodopa.

Bronnen:

Barbosa, E.R., Leiras da Costa, M.D, Bacheschi, L.A, Scaff, M., Leite, C.C. (2001). Parkinsonism after glycine-derivate exposureMov Disord 16: 565-568. https://doi.org/10.1002/mds.1105 (Closed Access)

Eriguchi, M., Iida, K., Ikeda, S., Osoegawa, M., Nishioka, K., Hattori, N., … Hara, H. (2019). Parkinsonism Relating to Intoxication with Glyphosate. Internal medicine (Tokyo, Japan)58(13), 1935–1938. https://doi.org/10.2169/internalmedicine.2028-18 (Open Access)

Wang, G., Fan, X.N., Tan, Y.Y., Cheng, Q., Chen, S.D., 2011. Parkinsonism after chronic occupational exposure to glyphosate. Parkinsonism Relat. Disord. 17, 486–487. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2011.02.003 (Closed Access)

Zheng, Q., Yin, J., Zhu, L., Jiao, L., & Xu, Z. (2018). Reversible Parkinsonism induced by acute exposure glyphosate. Parkinsonism & Related Disorders, 50, 121. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2018.01.021 (Closed Access)

Mancozeb

Mancozeb is a non-systemic contact fungicide with protective multi-side activity, effective on the germination of spores. It acts by blocking the pathogenic fungal metabolism at the cellular level, at several stages of the physiologically important Citrate cycle, known as the main pathway of the Acetyl coenzyme-A metabolism, and strongly linked to the cellular energy metabolism and the amino-acid synthesis | Commission Directive 2005/72/EC

De voorgestelde molecuulstructuur van mancozeb (C4H6MnN2S4)x(Zn)y), een polymeercomplex van ‘maneb eenheden’ (Maneb is reeds verboden in de EU

Mancozeb (MZ) is een organometaal fungicide (schimmelbestrijder) welke voornamelijk op groenten en fruit wordt gebruikt. MZ behoort tot de zogeheten dithiocarbamaten (DTCs). Het is een polymeercomplex van ethylenebisdithiocarbamate met mangaan en zink.

Mancozeb is in de EU toegelaten op 1 juli 2006 (Commission Directive 2005/72/EC). Volgens het bijbehorende document grijpt Mancozeb in op de citroenzuurcyclus van de schimmels die bestreden worden en zorgt blootstelling ervoor dat de sporen van schimmels niet ontkiemen. De schimmels kunnen zich dus niet voortplanten. De citroenzuurcyclus waar mancozeb op ingrijpt komt niet alleen in schimmels voor. Het komt in alle levende organismen voor en is van belang voor de energiehuishouding.

Daarnaast is onderzocht hoe MZ de activiteit van bepaalde eiwitten en enzymen remt. De interactie van MZ met enzymen wordt waarschijnlijk veroorzaakt door de hoge affiniteit van het complex voor de SH-groepen op enzymen. MZ zou met enzymen complexeren (chelatie). Voor Maneb is dit bewezen.

In de mens wordt MZ geabsorbeerd door de huid, slijmvliezen en ademhalings- en maagdarmkanalen en gemetaboliseerd via de leverenzymen.

Aanwijzingen voor neurotoxiciteit

We observed a higher PD prevalence in farmers who used pesticides, on almost all French crops and livestock. Particularly, the present study provides further support for specific active ingredients applied to crops, which have previously been associated with PD such as rotenone, a natural insecticide, diquat and paraquat, bipyridil herbicides and the dithiocarbamate fungicides maneb, mancozeb and ziram | Pouchieu, 2018

Blootstelling aan mancozeb (MZ) wordt in verband gebracht met een verhoogde kans op Parkinson en immunotoxiciteit in de mens. Daarnaast leidt blootstelling tot neurodegeneratie, genotoxiciteit en gedragsstoornissen in een verscheidenheid aan organismen. Hieronder een greep uit de wetenschappelijke literatuur:

In the context of the expanding interest of neurotransmitters other than dopamine involved in Parkinson’s disease, it is timely that our research has shown a potentially increased vulnerability of GABAergic neurons to a widely used glyphosate-containing herbicide and a popular Mn-containing fungicide, Mancozeb | Negga, 2012

C. Elegans is een wormpje dat genetisch zeer op de mens lijkt. Het wormpje wordt veel gebruikt als modelorganisme voor onderzoek naar ziektemechanismen, waaronder neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.

De GABA neuronen van C.Elegans blijken uitermate gevoelig te zijn voor blootstelling aan MZ. GABA – een afkorting voor gamma-aminoboterzuur – is een zogeheten neurotransmitter. Een neurotransmitter is een signaalstof die in zenuwimpulsen overdraagt tussen zenuwcellen. De auteurs concluderen dat er bij toxiciteitsstudies niet alleen naar dopaminerge neuronen gekeken zou moeten worden maar ook naar andere neuronen.

Bron:

Negga, R., Stuart, J.A., Machen, M.L., Salva, J., Lizek, A.J., Richardson, S.J. et al (2012). Exposure to glyphosate- and/or Mn/Zn-ethylenebis-dithiocarbamate-containing pesticides leads to degeneration of gamma-aminobutyric acid and dopamine neurons in Caenorhabditis elegans. Neurotox Res 21:281–290. https://doi.org/10.1007/s1264 0-011-9274-7 (Te bekijken via http://europepmc.org/backend/ptpmcrender.fcgi?accid=PMC3288661&blobtype=pdf

Een voorbehandeling van C. Elegans met een dopaminetransporter antagonist beschermt dopaminerge neuronen tegen chronische MZ-behandeling (24 uur). Een dopaminetransporter  is een transmembraan-eiwit, verantwoordelijk voor de heropname van dopamine uit de synaptische spleet tussen twee neuronen. Een DAT antagonist blokkeert heropname van dopamine en alle andere stoffen die wellicht gebruik maken van dit kanaal, zoals vermoedelijk ook MZ. De auteurs concluderen dat DAT-transporters mogelijk een rol spelen bij de neurotoxiciteit van MZ voor dopamine neuronen. 

 

Bron:

Montgomery, K., Corona, C., Frye, R., Barnett, R., Bailey, A., Fitsanakis, V.A. (2018). Transport of a manganese/zinc ethylene-bis-dithiocarbamate fungicide may involve pre-synaptic dopaminergic transporters. Neurotoxicology and Teratology, 68, 66-71. https://doi.org/10.1016/j.ntt.2018.05.004 (Closed Access)

Bij hogere niveaus van MZ verandert het gedrag van C. Elegans. Het wormpje stopt met het leggen van eieren.

De door de onderzoekers gebruikte concentratie lag binnen de huidige geldende LC50 waarde voor MZ (LC50 is de concentratie in de lucht die bij 50 % van de proefdieren de dood veroorzaakt bij inhalatie. LC staat voor Lethal Concentration).

De auteurs concluderen dat gedragsstoornissen een biomarker kunnen zijn van de toxiciteit van MZ.  

Bron:

Brody, A.H., Chou, E., Gray, J.M., Pokyrwka, N.J., Raley-Susman, K.M. (2013). Mancozeb-induced behavioral deficits precede structural neural degeneration. Neurotoxicology, 34, 74-81. https://doi.org/10.1016/j.neuro.2012.10.007 (Open Access)

Bij blootstelling aan MZ treffen onderzoekers verhoogde mangaan niveaus aan in de hersenen van de gewone karper. Bij niet-dodelijke concentraties zien ze waarneembare gedragsveranderingen. 

Daarnaast zien de onderzoekers een significante toename van ROS-niveaus (Reactive Oxygen Species) in de hersenen van karpers na blootstelling aan MZ.

Ook zagen de onderzoekers een aanzienlijke toename in de hoeveelheid  Nrf2 eiwit (Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2). Nrf2 is een een zogeheten transcriptie factor (of sequentie-specifieke DNA binder). Een transcriptie factor is een eiwit welke de snelheid van het aflezen van genetische informatie van DNA en de omzetting ervan in boodschapper RNA bepaalt. Nrf2 activeert een groot aantal zogeheten celbeschermende genen. Zo triggert Nrf2 de transcriptie van lichaamseigen antioxidant- en ontgiftgingsenzymen. De toename van Nrf2 legt mogelijk een mechanisme bloot waarlangs organismen schade door MZ proberen te beperken.

Bron:

Costa-Silva, D.G., Lopes, A.R., Martins, I.K. et al. (2018). Mancozeb exposure results in manganese accumulation and Nrf2-related antioxidant responses in the brain of common carp Cyprinus carpio. Environmental Science and Pollution Research, 25(16), 15529–15540. https://doi.org/10.1007/s11356-018-1724-9

Meer weten over Nrf2? Lees de blog van Simon Stott op Science of Parkinson’s

Naast neuronen zijn er ook nog andere cellen in de hersenen te vinden. Deze cellen heten gliacellen (glia is Grieks voor “lijm”). Een van de typen gliacellen zijn astrocyten. Astrocyten maken ook deel uit van de bloed-hersenbarrière.

Mancozeb blijkt op een dosisafhankelijke manier cytotoxisch te zijn voor astrocyten, geïsoleerd uit de hippocampus van ratten. Als cellen 1 uur blootgesteld waren aan MZ dan herstelden zij niet meer. Met atoomabsorptie toonden de onderzoekers een significante ophoping van mangaan in de astrocyten aan.

Als de onderzoekers tegelijk met MZ ook chelatoren – verbindingen die complexen aangaan met metaalionen – en antioxidanten toedienden, dan trad er geen neurotoxiciteit op. Dat lijkt erop te wijzen dat de neurotoxiciteit in ieder geval deels veroorzaakt wordt door een ophoping van mangaan.

Bron:

Tsang, M. & Trombetta, L. (2007). The protective role of chelators and antioxidants on mancozeb-induced toxicity in rat hippocampal astrocytes. Toxicology and industrial health. 23. 459-70. https://doi.org/10.1177/0748233708089039 (Closed Access)

Mannetjes muizen werd aan lage en hoge doses MZ (respectievelijk 30 en 90 mg/kg lichaamsgewicht) blootgesteld, vanaf laat in de zwangerschap tot adolescentie. Vervolgens werd de hypothalamus van de muizen onderzocht op neurotoxiciteit. De onderzoekers zagen celdood, neuroinflammatie en demyelinisatie (verlies van myeline, de stof die als een isolerende laag om zenuwen aanwezig kan zijn en die de geleiding van impulsen versnelt). Daarnaast zagen ze een onbalans optreden in verhoudingen van de neurotransmitters glutamaat en GABA (gamma-aminoboterzuur) (Moralles-Ovales, 2018).  

Een neurotransmitter is een signaalstof die in de synapsen zenuwimpulsen overdraagt tussen neuronen. Sommige neurotransmitters stimuleren signaaloverdracht (zoals glutamaat) en andere remmen deze juist (zoals GABA). In deze studie nam bij een toenemende dosis MZ de verhouding van stimulerende versus remmende neurotransmitters toe en dat leidt volgens de auteurs tot een toenemende toxiciteit en neuronale kwetsbaarheid. 

Een tweetal artikelen met hetzelfde type conclusies:

  • Bij blootstelling aan MZ is een toename van oxidatieve stressmarkers (ROS, reactive oxygen species) en mitochondriale remming waargenomen in ratten (Domico, 2012). 
  • In celculturen van de hersenschors van de muis treedt schade op aan de mitochondriën en zijn er tekenen van neuroinflammatie. Dit kan volgens de auteurs leiden tot neuronale schade (Pena-Contreras, 2016)

Bronnen:

Domico, L.M., Zeevalk, G.D., Bernard, L.P., Cooper, K.R. (2006). Acute neurotoxic effects of mancozeb and maneb in mesencephalic neuronal cultures are associated with mitochondrial dysfunction. NeuroToxicology, 27, 816-825. https://doi.org/10.1016/j.neuro.2006.07.0 (Closed Access)

Peña-Contreras, Z., Miranda-Contreras, L., Morales-Ovalles, Y., Colmenares-Sulbarán, M., Dávila-Vera, D., Balza-Quintero, A., Salmen, S., Mendoza-Briceño, R.V. (2016). Atrazine and mancozeb induce excitotoxicity and cytotoxicity in primary cultures of mouse cerebellar cortex. Toxicological & Environmental Chemistry, 98:8, 959-976. https://doi.org/10.1080/02772248.2016.1151020 (Closed Access)

Morales-Ovalles, Y., Miranda-Contreras, L., & Peña-Contreras, Z. (2018). Developmental Exposure to Mancozeb Induced Neurochemical and Morphological Alterations in Adult Male Mouse Hypothalamus. Environmental Toxicology and Pharmacology. https://doi.org/10.1016/j.etap.2018.10.004 (Closed Access)

Maneb en Mancozeb zijn allebei even toxisch voor celculturen gekweekt uit menselijk darmepitheel. Blootstelling leidt tot metaalophoping van mangaan, koper en zink in en tussen dikke darmcellen met de namen HT-29 en Caco2. De auteurs concluderen dat de snelle toename van metaalconcentraties het vermogen van individuele cellen aantast om een gezond niveau van metalen in de cel te handhaven. Er ontstaat metaaloverbelasting, wat op haar beurt leidt tot oxidatieve stress en celdood. Volgens de auteurs ontstaat de toxiciteit van MZ zowel door het metaalgedeelte als door het organische gedeelte van het polymeercomplex. 

Bron: 

Hoffman, L., Trombetta, L., Hardej, D. (2015). Maneb and Mancozeb cause metal overload in human colon cells. Environmental Toxicology and Pharmacology. https://doi.org/10.1016/j.etap.2015.11.002 (Closed Access)

Een lymfocyt is een type witte bloedcel en lymfocyten spelen een belangrijke rol in ons immuunsysteem. In celkweken van menselijke lymfocyten leidt blootstelling aan MZ tot DNA-schade en celdood. De lymfocyten waarop de testen werden gedaan, werden geïsoleerd uit bloed van gezonde, niet-rokende, bloeddonoren. De cytotoxische effecten van MZ werden bekeken bij diverse concentratie (0.2–10μg/ml) bij 6, 12 en 24 uur durende blootstelling.

Bij toenemende blootstelling zagen de onderzoekers o.a. dat de hoeveelheden cytochroom c, ROS (Reactive Oxygen Species) en caspace-9 en caspace-3 toenamen. Cytochroom c en caspaces spelen elk hun eigen rol bij ‘geprogrammeerde celdood’. Verschillende signalen kunnen de cellen aanzetten tot ‘zelfmoord’ via een proces dat apoptose heet. Als mitochondriën beschadigd raken, kan cytochroom c het signaal geven dat het tijd is voor ‘zelfmoord’. Caspaces zijn eiwitten die helpen om enzymen af te breken. In dit geval zagen de onderzoekers een toename in de afbraak van het DNA reparatie enzym PARP (poly (ADP-ribose) polymerase). De afbraak van PARP zorgde ervoor dat DNA-schade niet gerepareerd kon worden. Het onderzoek toont daarnaast de betrokkenheid van oxidatieve stress in MZ-geïnduceerde genotoxiciteit en celdood aan.

Bron: 

Srivastava, A. K., Ali, W., Singh, R., Bhui, K., Tyagi, S., Al-Khedhairy, A. A., … Shukla, Y. (2012). Mancozeb-induced genotoxicity and apoptosis in cultured human lymphocytes. Life Sciences, 90(21-22), 815–824. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2011.12.013

Uit een kleine studie uit 2005 met 13 wijnboeren die werkten met Mancozeb en 13 controlepersonen, bleek dat blootstelling aan een lage concentratie MZ de werking van het immuunsysteem veranderde (Corsini, 2005). Eerst toonden de onderzoekers aan dat de boeren daadwerkelijk waren blootgesteld door het gehalte ethyleenthiourea (ETU) in urine te meten. ETU is een afbraakproduct van MZ. Daarnaast namen ze bloed af en bekeken ze de monsters op factoren die iets zeggen over de werking van het immuunsysteem. Ze zagen in blootgestelde boeren bijvoorbeeld een toename van de hoeveelheid witte bloedcellen en ook van CD19+ cellen, een teken dat de hoeveelheid B-cellen toenam. Een afname van CD25+ cellen gaf aan dat de hoeveel T-helper cellen juist afnam. Verder zagen ze een afname in TNF-alfa (Tumor Necrosis Factor), een stof die normaal juist toeneemt bij een infectie. 

Bronnen: 

Corsini, E., Birindelli, S., Fustinoni, S., De Paschale, G., Mammone, T., Visentin, S., … Colosio, C. (2005). Immunomodulatory effects of the fungicide Mancozeb in agricultural workers. Toxicology and Applied Pharmacology, 208(2), 178–185. https://doi.org/10.1016/j.taap.2005.02.011 (Closed Access)

Corsini, E., Viviani, B., Birindelli, S., Gilardi, F., Torri, A., Codecà, I., … Colosio, C. (2006). Molecular mechanisms underlying mancozeb-induced inhibition of TNF-alpha production. Toxicology and Applied Pharmacology, 212(2), 89–98. https://doi.org/10.1016/j.taap.2005.07.002 (Closed Access)

Onderzoekers hebben data van de cohort studie AGRICAN gebruikt om te zoeken naar relaties tussen het voorkomen van de ziekte van Parkinson en de blootstelling aan bepaalde pesticiden/pesticide mengsels. Onderzoek onder de 1732 boeren met parkinson liet o.a. zien dat de kans op de ziekte van Parkinson toeneemt bij blootstelling aan MZ.

Deze studie biedt nog veel meer informatie. De onderzoekers zagen dat parkinson sowieso vaker voorkomt bij boeren die pesticiden gebruiken en het maakte daarbij niet uit met welk gewas of vee er werd geboerd. De studie biedt verdere ondersteuning voor reeds gelegde relaties tussen bepaalde pesticiden en parkinson, zoals rotenon, diquat en paraquat, bipyridil herbiciden en de dithiocarbamaat fungiciden maneb, mancozeb en ziram. Ook vonden de onderzoekers – voor het eerst – positieve associaties tussen parkinson en blootstelling aan andere dithiocarbamaat fungiciden zoals cupreb, ferbam, mancopper, metiram, propineb, thiram en zineb. 

Bron:

Pouchieu, C., Piel, C., Carles, C., Gruber, A., Helmer, C. (2017). Pesticide use in agriculture and Parkinson’s disease in the AGRICAN cohort study. International Journal of Epidemiology, 299-310. https://doi.org/10.1093/ije/dyx225 (Open Access)

Bewijslast

Na het lezen van de wetenschappelijke literatuur kunnen we minimaal concluderen dat er sprake is van ‘reasonable doubt’. Pesticiden in het algemeen – en mancozeb en glyfosaat in het bijzonder – mogen in de verdachtenbank plaats nemen.

Er blijft zeker een belangrijke uitdaging bestaan om werk op celniveau te vertalen naar menselijke populaties. En epidemiologische studies leggen weliswaar verbanden bloot tussen de blootstelling aan een pesticide en de kans op het krijgen van de ziekte van Parkinson, maar vertellen ons niets over het mechanisme waarlangs toxiciteit tot stand komt (Richardson, 2019). Het probleem is echter dat – terwijl we via wetenschappelijk onderzoek naar ‘zekerheid’ zoeken die echt niet binnen handbereik ligt – onze bevolking en leefomgeving gewoon blootgesteld mogen blijven worden aan pesticiden die verdacht zijn.

De bewijslast ligt aan de verkeerde kant van de tafel.

Dat de bewijslast niet ligt waar deze hoort, komt o.a. omdat de discussie zich teveel verdunt en daardoor gemakkelijker – en onterecht – onder het tafelkleed kan worden geschoven.

Want wat zou er gebeuren als we beter zouden kijken?

Bij de Parkinson Vereniging zijn in een paar weken tijd 60 meldingen binnengekomen van mensen die hun ziekte van Parkinson in verband brengen met blootstelling aan pesticiden. Bij het FNV kwamen nul meldingen binnen. Een feit waar je al snel de verkeerde conclusies uit kunt trekken. Betekent nul meldingen dat het probleem niet bestaat of dat we op de verkeerde plekken kijken?

Veel agrariërs zijn namelijk helemaal niet zijn aangesloten bij de FNV en zien ook geen bedrijfsartsen. Zij zijn immers zelfstandige. Ook zal niet iedereen die ziek wordt de relatie met pesticiden leggen. Daar is veel voorlichting voor nodig en een toegeven dat die relatie bestaat.

Verder is het niet alleen de beroepsbevolking die zich bij de Parkinson Vereniging heeft gemeld, maar zijn het ook ‘omwonenden’, kinderen van agrariërs of mensen die in het laboratorium hebben gewerkt met pesticiden. Daarnaast blijkt uit wetenschappelijke studies dat kinderen in de buik al vatbaar zijn voor de schadelijke effecten van pesticiden en zij kunnen zich zeker niet melden. Datzelfde geldt natuurlijk voor toekomstige generaties, Gezien het feit dat vooral een zich ontwikkelend zenuwstelsel gevoelig is voor verstoring, is uiterste zorgvuldigheid geboden.

Eerder dit jaar kwam er een RIVM-rapport uit over het risico van omwonenden bij blootstelling aan pesticiden. In het rapport concludeert RIVM dat de concentraties bij aanwonenden niet boven de geldende normen uitkomen. Maar wat nou als deze normen niet kloppen voor kwetsbare groepen? N.a.v. het rapport heeft onze minister van volksgezondheid – minister Bruins – advies gevraagd aan de gezondheidsraad:

Ik vraag u te adviseren in hoeverre de huidige toelatingsbeoordeling voldoende beschermend is voor de gezondheid van omwonenden – in het bijzonder die van kwetsbare groepen zoals zwangere vrouwen en kinderen – en of de toelatingsbeoordeling rekening houdt met mogelijke cognitieve effecten | Minister Bruins

Deze erkenning is belangrijk, maar het rapport wordt pas in de zomer van 2020 verwacht en in de tussentijd gaat de blootstelling gewoon door, terwijl we uit de literatuur al lang weten dat de genoemde groepen beter beschermd zouden moeten worden.

In deze blogpost staan twee pesticiden centraal. Er is een enorm grote hoeveelheid potentieel (neuro)toxische middelen op de markt en het een voor een afwerken van al die middelen gaat natuurlijk veel te veel tijd kosten. Zo blijven we – reactief – achter de feiten aanlopen. Daarnaast weten we maar weinig over de effecten van gecombineerde en cumulatieve blootstelling. Minster Bruins snapt dit ook en schrijft:

Ook vraag ik u te beschrijven in hoeverre de toelatingsbeoordeling voldoende beschermend is voor cumulatieve effecten van meerdere gewasbeschermingsmiddelen | Minister Bruins

Naast dat ik het schokkend vind dat hier blijkbaar niet eerder naar is gekeken, is het tijdens de duur van het onderzoek ‘business as usual’.

Er is in de tussentijd echt meer actie nodig en mogelijk.

Een paar voorbeelden:

  • Maneb is al verboden in de EU, maar mancozeb nog niet. Daarnaast zijn er nog meer zogeheten dithiocarbamaat fungiciden zoals cupreb, ferbam, mancopper, metiram, propineb, thiram, zineb en ziram op de markt. Voor al deze stoffen is in de AGRICAN cohort studie een relatie met Parkinson gevonden. Misschien is dat een hint om stoffen die hetzelfde werkingsmechanisme hebben in 1 x te (her)beoordelen in plaats van per stof?
  • Waarom zijn er bestrijdingsmiddelen zoals glyfosaat op de markt die door de bloed-hersenbarrière heen kunnen? Dat lijkt me niet echt de tip van de dag.

Bron:

Pouchieu, C., Piel, C., Carles, C., Gruber, A., Helmer, C. (2017). Pesticide use in agriculture and Parkinson’s disease in the AGRICAN cohort study. International Journal of Epidemiology, 299-310. https://doi.org/10.1093/ije/dyx225 (Open Access)

Uit de wetenschappelijke literatuur blijkt dat gedragsstoornissen een biomarker kunnen zijn van toxiciteit (e.g. Brody, 2013). Een biomarker kan ons iets vertellen over een proces dat gaande is in ons lichaam.

Het gaat er niet alleen om dat blootstelling aan pesticiden de kans vergroot dat we er uiteindelijk zichtbaar Parkinson van kunnen krijgen. De mogelijke prodromale symptomen die daar al jaren aan vooraf gaan, zijn ook belangrijk om mee te nemen. Denk dan inderdaad aan symptomen zoals gedragsverandering, maar ook aan veranderingen in het darmmicrobioom en een verzwakking van ons immuunsysteem.

Daarnaast is Parkinson maar een van de vele (neuro)degeneratieve ziekten. Zo beschrijft Martins (2019) bijvoorbeeld een aantal mechanismen die ten grondslag kunnen liggen aan door mangaan geïnduceerde neurodegeneratie. Volgens de auteurs wordt een veelheid aan neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Parkinson (PD), de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Huntington (HD) en amyotrofische laterale sclerose (ALS) gekenmerkt door metaal dyshomeostase welke kan bijdrage aan ziekte-specifieke eiwitopstapelingen. 

Bronnen:

Brody, A.H., Chou, E., Gray, J.M., Pokyrwka, N.J., Raley-Susman, K.M. (2013). Mancozeb-induced behavioral deficits precede structural neural degeneration. Neurotoxicology, 34, 74-81. https://doi.org/10.1016/j.neuro.2012.10.007 (Open Access)

Martins, A.C., Morcillo, P., Ijomone, O.M., Venkataramani, V., Harrison, F.E., Lee, E., Bowman, A.B., Ascher, M. (2019). New insights on the rol of Manganes in Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease. Int. J. Environmental Research and Publich Health. 16(19), 3546. https://doi.org/10.3390/ijerph16193546 (Open Access)

Epiloog

Dit was een zeer uitdagende blogpost om te schrijven. De vraag is nu:

Wat gebeurt er als het rapport is afgerond, de Kamervragen zijn gesteld, de Zembla aflevering is bekeken, de wetenschappelijke publicatie is geschreven, de conclusie is getrokken, de blog is geschreven en het statement is gemaakt? Wie voelt zich verantwoordelijk om de afzonderlijke acties in een groter verband te blijven zetten?

Willen we wachten tot de wetenschap ‘weet’ hoe de huidige landbouwpraktijken schadelijk zijn voor onze (toekomstige) gezondheid? Of is de twijfel voldoende gezaaid om innovatie te willen oogsten?

Met deze vragen in mijn achterhoofd vervolg ik mijn pad.

Ik houd jullie op de hoogte.

Sparks

Disclaimer: Deze posts schrijf ik voor eigen rekening en niet namens de Parkinson Vereniging.
Officiële verklaringen van de Parkinson Vereniging vind je op hun eigen website.

Zie ook:

Showing 11 comments
  • Lisette Roobol
    Beantwoorden

    Mooi gemaakt Marina! Helder en duidelijk zo alles op een rij.

  • Maria
    Beantwoorden

    Indrukwekkend en helder overzicht Marina!

    En nee, niet wachten op de wetenschap, maar inzetten op andere manieren van landbouw etc..

    Omdat je niet zeker weet wat precies de risico’s zijn, maar je weet wel al dat er meerdere zijn voor mensen en dieren.

    Thx!

  • Editha
    Beantwoorden

    Super hoe jij je inzet voor meer inzichten, bewustwording en perspectief. En dit helder en met ‘sparks’ humor in woord en beeld weet te brengen.

  • Gerda
    Beantwoorden

    Wat een geweldige presentatie, Marina! De bijbehorende teksten ga ik later 1 voor 1 lezen. Maar dit wou ik je alvast even laten weten. Petje af.

  • Marina Noordegraaf
    Beantwoorden

    @Lisette Dank je wel!

    @Maria Ook dank je wel en ik ben helemaal voor je voorgestelde aanpak

    @Editha Thnx!

    @Gerda Fijn om te lezen!

  • Ria
    Beantwoorden

    Diepe, diepe bewondering voor deze prachtige blog. Een retorische vraag op het eind neem ik aan: natuurlijk niet wachten – er is voldoende twijfel over de onschuldigheid van deze stoffen! Ik reageer nog via de mail of anderszins op deze blog Marina

    • admin
      Beantwoorden

      @Ria Dank je wel voor je support!

  • Erica
    Beantwoorden

    Indrukwekkend en mooi uitgewerkt, met heldere en belangrijke overwegingen. Belangrijk om te delen. Hartelijk dank!

    • admin
      Beantwoorden

      @Erica En jij dank je wel voor je reactie, Erica!

  • Edwin Barentsen
    Beantwoorden

    Hi Marina, daar heb je heel wat uurtjes researche voor gepleegd en heel wat denkwerk voor verzet om deze complexe problematiek op een zo toegankelijke manier te kunnen presenteren. Je hebt dan ook een enorme persoonlijke drive voor deze blogpost. Chapeau!

    • admin
      Beantwoorden

      @Edwin Dank je wel voor je reactie en support!

Laat een reactie achter op Editha Reactie annuleren

Deze website gebruikt Akismet om spam te verminderen. Bekijk hoe je reactie-gegevens worden verwerkt.